G蛋白偶联受体（GPCRs）是研究最多的药物靶点，主要是由于它们大量参与了人类的病理生理及药理活动。根据对所有GPCR药物在临床试验中的最新分析，我们发现有475种药物（约占FDA批准药物的34％）作用在108个独特的GPCRs靶点上。目前临床试验中约有321种药物，其中20％是作用于尚未有批准上市药物的66种潜在新型GPCR靶标，其中生物药、变构调节剂和偏向激动剂的数量有所增加。GPCR调节剂的主要适应症为糖尿病、肥胖和阿尔茨海默病，还有几种中枢神经系统疾病。

目前大多数药物靶标是以下五个蛋白质家族成员：G蛋白偶联受体（GPCRs）、离子通道、激酶、核激素受体和蛋白酶。GPCRs作为药理学靶点长期以来一直是科学家的研究对象，因为它们调节许多不同的生理过程并且在细胞表面有可发挥药效作用的位点。靶向GPCRs的药物也占治疗药物全球市场份额的约27％，2011-2015年的总销售额约为8900亿美元。
 
通过分析CenterWatch的临床试验药物数据库（2017年7月提取的数据），并与公开来源的数据进行交叉参考，我们能够确定已批准的靶向GPCRs的药物有475种。这占所有FDA批准药物的约34％，与以前报道的GPCR靶向药物数量占比相似（27-33％）。GPCR药物研发进展迅速，在过去5年中，美国FDA已经批准了69种新的GPCR靶向药物（其中2014年以后批准的药物见表1）。最近批准的GPCR靶向药物是abaloparatide，是一种甲状旁腺激素（PTH1）受体激动剂，用于治疗绝经后妇女骨质疏松症的。目前在临床试验中的药物数量为321个，其中60个（占19％）试验药物以目前尚未有药物获批的潜在新型GPCR为靶标。
 

近年获批GPCRs药物简述

Droxidopa（屈昔多巴）是去甲肾上腺素的前体化合物，该药最初是由日本住友制药开发，1989年后在日本和亚洲其他地区获批，用于治疗神经原性直立性低血压、透析相关的低血压。国内方面，重庆圣华曦药业股份有限公司的屈昔多巴胶囊（商品名：善为）在2012年获批上市。

Dulaglutide（度拉糖肽）是一种胰高血糖素样肽-1（GLP-1）受体激动剂，能激活细胞表面GLP-1受体，通过活化G蛋白发挥腺苷环化酶活性，用于治疗成人2型糖尿病。由礼来（Lilly）研发，于2014年9月18日获得美国FDA批准上市，该药2016年销售额达到了9.25亿美元。目前国内对于GLP-1受体激动剂的研发主要集中在艾塞那肽仿制和改良，其中上海仁会生物制药股份有限公司的贝那鲁肽注射液（商品名：谊生泰）已在2016年12月获批上市。
　 
Hydrocodonebitartrate（酒石酸氢可酮）是菲类衍生物，属于阿片类镇痛药，氢可酮主要以酒石酸盐形式用于复方制剂，用以缓解刺激性咳嗽。2012年，美国处方药销售额第一名就是氢可酮与对乙酰氨基酚的复方制剂。但氢可酮和其它阿片类镇痛剂一样容易受到滥用，目前FDA已高度重视这个问题，近几个月也出了不少政策。
 
Naloxegol（纳洛塞醇）是全球首个每日一次的口服外周作用μ-阿片受体拮抗剂（PAMORA），用于治疗成人患者的伴有慢性非癌性疼痛的阿片类药物引起的便秘（OIC）。由阿斯利康（AstraZeneca）研发，于2014年9月16日获美国FDA批准上市。阿斯利康和第一三共合并销售总额在2015年和2016年分别为3900万美元和1.25亿美元，可见这个适应症前景还挺好。
 
Netupitant（奈妥吡坦）实际上是以复方药批准上市的，是一种由奈妥吡坦和帕洛诺司琼（Palonosetron）两款药物组成的固定剂量胶囊复方药物，商品名为Akynzeo，2014年10月10日美国FDA批准上市，用于治疗癌症化疗患者的恶心及呕吐。目前国内先声药业、科伦药业、恒瑞医药和正大天晴等知名药企都有申报，可见大家一致看好这个项目。
 
Olodaterol（奥达特罗）是一种长效的 β2 肾上腺受体（ADRB2）激动剂（LABA）。该药长期每天一次用于日常维持慢性阻塞性肺病（COPD）患者的气流阻塞性支气管扩张，包括慢性支气管炎和肺气肿患者。由勃林格殷格翰（BoehringerIngelheim）公司研发，于2014年7月31日获得美国FDA批准上市。值得注意的是该药附有黑框警告，会增加哮喘类疾病致死几率，也不适用于急性支气管痉挛的紧急救援。
 
Suvorexant（舒沃雷生）是首个食欲素受体拮抗剂，通过食欲素受体的拮抗机制，在治疗失眠方面发挥其治疗作用，适用于以难以入睡和/或维持睡眠为特征的失眠的治疗。该药由默沙东（MerckSharp & Dohme，MSD）研发，于2014年8月13日获美国FDA批准上市。因为市场前景并不被看好，目前国内只有东莞东阳光药物研发有限公司一家申报，申报中文名为苏沃雷生。
 
Tasimelteon（他司美琼）是褪黑激素MT1和MT2受体激动剂，褪黑素受体被认为与人体昼夜节律的控制相关，是FDA第一个批准的用于治疗非24小时觉醒紊乱（N24HSWD）的药物。该药最初由百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）开发，之后由Vanda研发，于2014年1月31日获美国FDA批准上市，2016年销售额为7167万美元，目前国内暂无申报。

Vorapaxar（沃拉帕沙）是一种新型蛋白酶激活受体-1（PAR-1）拮抗剂，可抑制血小板聚集，用于减少有心梗（MI）或外周动脉病变（PAD）病史的患者发生心血管血栓事件的风险。该药由先灵葆雅（ScheringPlough）公司研发，后与默沙东（MerckSharp &Dohm）公司联合研发，作为首个PAR-1拮抗剂于2014年5月8日由美国FDA批准上市。目前国内有江苏万邦、成都百裕和南京华威等公司申报。
 
Aripiprazolelauroxil（阿立哌唑十二烷酸酯）是一种长效非典型抗精神病药物，是阿立哌唑的前药，在体内经酶介导催化水解形成N-羟甲基阿立哌唑，随后水解成阿立哌唑，通过部分激活5-HT1A/DRD2受体和拮抗5-HT2A受体，来治疗成人精神分裂症。该药由爱尔兰的Alkermes公司研发，并于2015年10月5日获美国FDA批准上市，国内尚未见企业申报。
 
Brexpiprazole（依匹哌唑）是一种5-HT/DA活动调节剂，可拮抗5-HT2A受体及去甲肾上腺素α受体，具有5-HT1A受体及D2受体部分激动剂作用，适用于治疗精神分裂症的成年患者，并且联合抗抑郁药，辅助治疗成年重度抑郁症患者。该药最初由大冢制药发现，并由大冢和灵北联合开发，于2015年7月10日获得了美国FDA批准上市，目前国内只有北京康立生医药申报该项目。
 
Cangrelor（坎格雷洛）是一种血小板P2Y12抑制剂，用于避免成人患者在经皮冠状动脉介入治疗（PCI）过程中因凝血造成的冠状动脉堵塞。该药由Medicines公司申报，于2015年6月22日获得美国FDA批准上市，2015年销售额只有260万美元，可谓惨淡啊。目前国内除了原研公司与合作CRO精鼎以1.1类申报以外，只有江苏奥赛康药业申报了该药。可能作为注射抗血栓药物，出血风险较高，导致大家热情不足。
 
Cariprazine（卡利拉嗪）是一种强效的多巴胺D3/D2受体部分激动剂，用于治疗精神分裂症患者和双相Ⅰ型障碍相关的躁狂或混合发作患者。该药最初由匈牙利的GedeonRichter制药公司研发，GedeonRichter在2012年把该药的美国和加拿大开发权转让给森林实验室（ForestLaboratories），于2015年9月17日获美国FDA批准上市，现在通过收购则属于艾尔建（Allergan）公司。目前国内尚无申报。
 
Eluxadoline（艾沙度林）具有混合阿片受体活性，包括μ-阿片受体（MOR1）激动剂，δ-阿片受体（DOR1）拮抗剂和κ-阿片受体（KOR1）激动剂，用于治疗腹泻症状为主的肠易激综合征（IBS-D）。该药最初由JanssenCilag和Furiexpharma公司研发，于2015年5月27日获美国FDA批准上市，通过收购，现在属于艾尔建（Allergan）公司。2016年销售额为9330万美元。目前国内尚无申报。
 
Flibanserin（氟班色林）是一种5羟色胺（5-HT1A）受体激动剂和5-羟色胺（5-HT2A）受体/多巴胺（DRD4）受体拮抗剂，用于治疗绝经前女性的性欲障碍（HSDD）。该药最初由勃林格殷格翰公司研发，在美国FDA拒绝了它的上市申请后，勃林格殷格翰公司终止了此项研究，并转给了Sprout制药公司。后于2015年8月18日获得美国FDA的上市批准，成为FDA史上批准的首个治疗女性性欲障碍（HSDD）的药物，号称“女性伟哥”。不过目前销量不佳，国内也没有公司申报。
 
Parathyroidhormon（甲状旁腺素）是重组甲状旁腺激素，能增加肾小管钙重吸收、肠道钙吸收和骨转化，从而提高血钙浓度，用于辅助调节钙和维生素D，以治疗甲状旁腺功能减退患者低钙血症。该药由NPS制药（被Shire收购）研发，2015年1月23日获得美国FDA批准上市。2015年销售额为2100万美元。目前国内尚无申报。
 
Rolapitant（罗拉匹坦）是一种选择性高亲和性P物质或神经激肽-1（NK1）受体拮抗剂，用于治疗化疗引起的恶心呕吐。该药由Tesaro制药公司研发，于2015年9月1日获得美国FDA批准上市。2015年江苏恒瑞医药与美国Tesaro公司达成协议，引进Tesaro公司Rolapitant，恒瑞将被授权负责该药在中国的临床开发、注册和生产、销售。恒瑞预计借助公司强大的肿瘤渠道，该药在中国市场的年销售峰值有望达到10亿元。
 
Selexipag（赛乐西帕）是一种前列环素受体（IP受体）激动剂，具有血管舒张的功能，用于治疗肺动脉高血压。该药最初由日本新药株式会社研发，后授权给爱可泰隆共同合作开发，于2015年12月21日获美国FDA批准上市，并同时被授予孤儿药资格。该药销售额预计2020年将达到12.68亿美元。目前国内尚无申报。
 
Sonidegib（索尼地吉）是一种SMO 受体拮抗剂，抑制活跃在基底细胞癌的Hedgehog细胞信号通路而产生效果，用于治疗无法手术和放疗的局部晚期基底细胞癌患者，或者经手术或放疗后复发的患者。该药由诺华制药研发，于2015年7月24日获美国FDA批准上市。2015年销售额为2500万美元，预期销售峰值达8亿美元。目前国内尚无申报。
 
Lixisenatide（利司那肽）是一种胰高血糖素样肽（GLP-1）受体激动剂，能增强胰岛素的分泌并抑制胰高血糖素的分泌，发挥降糖作用，用于治疗成人2型糖尿病。该药由Zealand和赛诺菲（Sanofi）共同研发，于2016年7月27日获得美国FDA批准上市，为全球第5个获批的GLP-1受体激动剂。2016年销售额为3663万美元。目前国内只有原研公司赛诺菲申报该药。
 
Pimavanserin（匹莫范色林）是一种5-羟色胺（5-HT2A）受体反向激动剂，用于治疗出现幻觉或妄想症等精神疾病的帕金森症患者。该药由阿卡迪亚公司（Acadia）研发，于2016年4月29日获美国FDA批准上市。EvaluatePharma预计其在2020年的销售额将达到8.41亿美元。目前国内尚无申报。
 
Abaloparatide是一种甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）类似物，能与甲状旁腺受体1结合，从而起到调节代谢，促进骨骼形成的作用，用于治疗用于患有骨质疏松症风险的绝经后女性。该药最初由Ipsen研发，后授权给RadiusHealth，于2017年4月28日获美国FDA批准上市，是近15年来FDA批准的首个成骨类合成代谢药物。
 
Etelcalcetide（维拉卡肽）是一种钙敏感受体（CASR）激动剂，通过结合和活化钙敏感受体降低PTH分泌，用于治疗慢性肾病成人患者做血液透析治疗的继发性甲状旁腺功能亢进。该药由安进（Amgen）研发，于2017年2月7日获得美国FDA批准上市，是12年来首个获批用于治疗透析患者继发性甲状旁腺功能亢进的药物。该药也出现在EvaluatePharma的“净现值最高的待审批药物TOP5”榜单，是否值得这份期待，我们看它的未来市场表现吧。
 
Naldemedine是一种外周作用的µ-阿片受体拮抗剂，为纳曲酮类似物。它能与Mu阿片受体、Delta阿片受体、以及Kappa阿片受体结合，在胃肠道中起到拮抗的作用，用于治疗慢性非癌性疼痛患者中阿片类药物引起的便秘。该药由盐野义公司研发，于2017年3月23日获美国FDA批准上市。不过由于该药属于美国《物质管制法案》附录ii管制物质，所以未来销售额还待观察。
 

展望GPCRs靶点药物

随着对GPCR结构生物学、药理学和药物模型更加深入的研究，大量新药靶点的发现，GPCR药物研发将继续新的征程。虽然目前临床试验中许多GPCR靶向药物可能不会最终获得监管机构的批准，但GPCR蛋白家族的成药性和GPCRs在糖尿病、肥胖、阿尔茨海默病和精神病等疾病中的重要作用，将为这一领域持续的药物研发工作提供强大的动力。
 
参考文献：
1、AlexanderS. Hauser,  Misty M. Attwood,    Mathias Rask-Andersen,   Helgi B. Schiöth & David E. Gloriam.Trends in GPCR drug discovery: new agents, targets and indications. NatureReviews Drug Discovery (2017)
2、药渡数据
3、FDA网站
4、CFDA网站
5、CDE网站